從公元前1600年，人類首次記錄癌癥，到現(xiàn)在，幾千年過(guò)去了，我們對(duì)癌癥的了解越來(lái)越多。有些癌癥，總體上來(lái)說(shuō)侵襲性低、患者預(yù)后好，比如前列腺癌，5年生存率能夠達(dá)到90%以上，但也有些癌癥幾乎完全相反，比如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中惡性程度最高的一種，患者確診后的平均生存期約為14-15個(gè)月[1]，5年生存率更是只有5%[2]。（同樣是癌癥，怎么你殺傷力這么大？?。?/span>
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雖然靶向治療和免疫治療都不斷地有新的成果出現(xiàn)，但是由于GBM的腫瘤微環(huán)境中存在很強(qiáng)的免疫抑制，即使是通過(guò)免疫治療激活了免疫細(xì)胞，對(duì)腫瘤的殺傷也十分有限。所以，目前GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療還是手術(shù)切除和適形放療，加上以替莫唑胺為主的化療[3]。
有人可能會(huì)問(wèn)，免疫治療不行，那靶向治療也沒(méi)得可用嗎？說(shuō)起來(lái)，確實(shí)是有的，就是抗血管生成藥物，貝伐珠單抗。然而幾項(xiàng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗，并不能延長(zhǎng)患者的總生存期[4-6]。
可選擇的治療藥物少，效果也不算好，這就已經(jīng)夠讓人絕望的了，再加上，即使對(duì)藥物響應(yīng)良好，疾病穩(wěn)定，但幾乎所有的GBM患者都逃不過(guò)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)之后，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期更是急劇縮短[7]。
難道我們就對(duì)這個(gè)大魔頭束手無(wú)策了嗎？那倒也不是，這個(gè)現(xiàn)狀在近年來(lái)得到了改善，因?yàn)?/span>TTFields交變電場(chǎng)治療的出現(xiàn)。
插畫：王爽
雖然這個(gè)療法聽著很玄乎，但是人家可是早在2011年就被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤的治療了。而且僅僅2年后，就被寫入了NCCN指南。2015年，FDA又批準(zhǔn)它用于22歲以上新診斷的GBM患者。再到2018年，NCCN指南則一舉將電場(chǎng)治療提升為新診斷的GBM治療的1類推薦，身體狀況較好，KPS評(píng)分≥60的患者都可以使用TTFields。
受到權(quán)威指南推薦，背負(fù)大家希望的TTFields當(dāng)然有它的科學(xué)依據(jù)，它利用中頻電場(chǎng)，主要通過(guò)兩種方式殺死癌細(xì)胞。
第一種是在癌細(xì)胞分裂的中期，電場(chǎng)影響紡錘體微管的形成，導(dǎo)致染色體分離異常，使癌細(xì)胞無(wú)法分裂直至凋亡；第二種則是在癌細(xì)胞分裂末期，電場(chǎng)將電荷推向分裂細(xì)胞頸部，破壞癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[8]。
細(xì)胞在電場(chǎng)中（圖片來(lái)源：Novocure.com）
在對(duì)參與了TTFields研發(fā)的MosheGiladi博士的采訪中，Giladi博士表示，雖然癌細(xì)胞與普通細(xì)胞的本質(zhì)都是細(xì)胞，但是腫瘤電場(chǎng)治療的發(fā)明者YoramPalti教授敏銳地意識(shí)到，它們兩者間最大的不同就是，普通細(xì)胞不會(huì)像癌細(xì)胞一樣瘋狂分裂增殖，再加上對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生影響的電場(chǎng)頻率與癌細(xì)胞也相差很多，所以，TTFields就這樣成為了對(duì)正常細(xì)胞的傷害很小、對(duì)癌細(xì)胞打擊很大的新型療法。
原理知道了，那到底怎么治呢？把人整個(gè)放進(jìn)一個(gè)電場(chǎng)里？還是像做CT一樣？都不是的，對(duì)于GBM患者來(lái)說(shuō)，TTFields應(yīng)該等于“一頂帽子+一個(gè)背包”。
這也是TTFields的兩個(gè)主要組成部分，“帽子”由四塊“繃帶”組成，繃帶內(nèi)側(cè)是換能器陣列，將電場(chǎng)“引入”大腦，患者使用的時(shí)候?qū)⑺鼈児陬^上就可以。換能器陣列雖然不是很顯眼，但還是能看出來(lái)的，如果想更好看一點(diǎn)，戴上帽子、假發(fā)，或是圍巾也是可以的。
至于“背包”，首先它是真的有一個(gè)背包，然后包里可以裝預(yù)先設(shè)置好頻率的電場(chǎng)發(fā)生器、插入式電源、便攜式電池、電池架、電池充電器，還有連接用的電線。
2代TTFields的組件（圖片來(lái)源：Novocure.com）
如果在家里，或者是去朋友家做客的話，可以帶插入式電源，而如果是出門玩，就可以選擇便攜式電池。整個(gè)裝置的重量一共才1.2kg[9]，和我們?nèi)粘１嘲闹亓恳膊畈欢?，?duì)于患者來(lái)說(shuō)還是比較輕便的。
不過(guò)，這已經(jīng)是改良過(guò)的2代版本了，1代版本的電池比2代個(gè)頭大，重量重，一套的總重量為2.7kg，足比2代要重上1.5kg[9]，5斤多的設(shè)備背起來(lái)確實(shí)是不小的負(fù)擔(dān)。
一項(xiàng)小型試驗(yàn)的結(jié)果也表明，患者從1代TTFields更換到2代后，對(duì)治療的依從性明顯提高，操作錯(cuò)誤導(dǎo)致的警報(bào)提醒次數(shù)也減少了。根據(jù)患者的自我報(bào)告，他們普遍覺(jué)得2代TTFields在外出時(shí)攜帶更加方便，而且設(shè)備內(nèi)部風(fēng)扇產(chǎn)生的噪音更小，讓他們的睡眠質(zhì)量得以改善[10]。
聽起來(lái)似乎很簡(jiǎn)單的樣子，不過(guò)，也不是說(shuō)患者確診了GBM之后就可以隨意買一套帶上。因?yàn)椋?/span>“帽子”如何放置在頭上是有講究的，對(duì)療效影響很大。
對(duì)于新診斷為GBM的患者，研究人員建議在手術(shù)和（或）同步放化療完成后幾周進(jìn)行MRI，根據(jù)MRI影像中患者的頭型、腫瘤的位置和大小變化這些數(shù)據(jù)，通過(guò)配套軟件系統(tǒng)來(lái)匯總分析，建立一個(gè)與患者情況相同的虛擬頭部模型，然后模擬出一個(gè)能最大限度控制腫瘤生長(zhǎng)，最適合患者的個(gè)性化“帽子佩戴方式”[11]。
頭部模型，換能器陣列和模擬腫瘤治療區(qū)域的電場(chǎng)分布及強(qiáng)度[9]
對(duì)于復(fù)發(fā)性GBM患者來(lái)說(shuō)，步驟也是類似，只不過(guò)要先確定復(fù)發(fā)腫瘤最活躍的腫瘤細(xì)胞的區(qū)域范圍，而且對(duì)于之前接受過(guò)抗血管生成藥物治療的患者，還要格外注意他們是否有一些“治療后遺癥”，例如高血壓和血栓，避免電場(chǎng)產(chǎn)生刺激[11]。
說(shuō)了這么多，不知道大家get到TTFields的神奇之處了嗎~當(dāng)然，除了裝置本身，TTFields能成為獨(dú)挑第四種抗癌新技術(shù)大梁，被指南推薦的治療方法，還是因?yàn)樗軌蜃尰颊哂猩嫫诘墨@益。
兩項(xiàng)早期的小型試驗(yàn)分別在對(duì)替莫唑胺有抗性的復(fù)發(fā)性GBM患者[12]和新診斷的GBM患者[13]中進(jìn)行。在復(fù)發(fā)性GBM中，同類患者的歷史對(duì)照中位總生存期（OS）為29.3周，而試驗(yàn)中10名使用了TTFields的患者達(dá)到了62.2周。
新診斷GBM患者的試驗(yàn)結(jié)果也是類似，僅使用替莫唑胺治療的患者歷史對(duì)照中位OS為14.7個(gè)月，試驗(yàn)中同時(shí)配合TTFields的患者，則超過(guò)了39個(gè)月！
佩戴TTFields的患者（圖片來(lái)源：Novocure.com）
在之后的一項(xiàng)關(guān)鍵的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，接受TTFields治療的復(fù)發(fā)性GBM患者中位OS為6.6個(gè)月，接受化療的患者則為6.0個(gè)月，兩組患者的1年生存率均為20%，TTFields組患者的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更低（6%vs.16%），認(rèn)知和情緒的改善更明顯，生活質(zhì)量更好[14]?；诖?，TTFields獲得了FDA在2011年的首次批準(zhǔn)。
與臨床試驗(yàn)結(jié)果相比，TTFields的真實(shí)世界數(shù)據(jù)居然還要好得多，在美國(guó)2011年-2013年間登記在案的457名復(fù)發(fā)性GBM患者中，中位OS為9.6個(gè)月，1年和2年的存活率都是臨床試驗(yàn)結(jié)果的2倍多（1年：44%vs.20%；2年：30%vs.9%）[15]！
相對(duì)于情況更復(fù)雜，病情更兇險(xiǎn)的復(fù)發(fā)性患者來(lái)說(shuō)，初次診斷的患者，臨床試驗(yàn)中不同治療組的結(jié)果對(duì)比就更明顯了。
2015年，一項(xiàng)III期試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在JAMA雜志上，共有695名患者參與了試驗(yàn)，他們以2:1的比例接受TTFields與化療聯(lián)合治療，或是化療單獨(dú)治療。在前315名患者達(dá)到最短18個(gè)月隨訪期時(shí)，由于試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)足夠說(shuō)明TTFields的有效性和安全性，這項(xiàng)試驗(yàn)被提前終止了。
與單獨(dú)化療相比，聯(lián)用TTFields將患者的中位OS從15.6個(gè)月提高到了20.5個(gè)月[16]。隨之而來(lái)的，當(dāng)然是FDA的第二次批準(zhǔn)。
到了2017年年底的時(shí)候，研究人員又發(fā)表了完整的隨訪期數(shù)據(jù)[17]，與中期分析結(jié)果類似，聯(lián)合治療組的中位OS達(dá)到20.9個(gè)月，長(zhǎng)于化療組的16個(gè)月。2年生存率從31%上升到43%，5年生存率更是從5%一躍升至13%。聯(lián)合治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比單獨(dú)化療組要低37%。研究人員們上一次發(fā)現(xiàn)GBM患者生存率有如此明顯的提升，還是10多年前，聯(lián)合使用放化療的時(shí)候。
JAMA為研究結(jié)果所配的視頻截圖
在試驗(yàn)中，患者們被要求每天佩戴TTFields的時(shí)間在18個(gè)小時(shí)以上（依從性≥75%*24小時(shí)），而之后的一項(xiàng)分析顯示，每天佩戴時(shí)間越長(zhǎng)，患者們的生存獲益或許就更多！在分析中，依從性＞90%，也就是佩戴時(shí)間超過(guò)21.6小時(shí)的患者，中位生存期能夠達(dá)到24.9個(gè)月，5年生存率29.3%[18]！
再看今年剛剛結(jié)束的第十六屆亞洲神經(jīng)腫瘤大會(huì)（ASNO）年會(huì)，在會(huì)議上，研究人員公布了TTFields聯(lián)合化療用于新診斷GBM患者的全球III期臨床試驗(yàn)中，亞洲（韓國(guó)）人群亞組的分析數(shù)據(jù)[19]。
與單獨(dú)化療相比，聯(lián)合TTFields不僅讓患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期都顯著延長(zhǎng)（6.2vs.4.2個(gè)月；27.2vs.15.2個(gè)月），而且不良反應(yīng)的發(fā)生率還更低。從生存率上來(lái)看，聯(lián)合治療組一年和兩年生存率分別為95.6%和60%，遠(yuǎn)高于單獨(dú)化療組的73%和30%。這說(shuō)明，無(wú)論是患者自身，還是整個(gè)患者群體，接受TTFields治療都會(huì)有更多的獲益。
與整個(gè)全球試驗(yàn)的全體患者相比，從這個(gè)分析中，可以看出亞洲患者有能夠從TTFields治療中獲益更多的趨勢(shì)（全體中位總生存期20.9vs.16.0個(gè)月；韓國(guó)患者中位總生存期：27.2vs.15.2個(gè)月）。
一系列研究都顯示了TTFields帶給GBM患者的新的希望，去年，TTFields已經(jīng)在中國(guó)香港地區(qū)獲批上市，目前在大陸地區(qū)也被授予了創(chuàng)新醫(yī)療器械資格，遞交了上市申請(qǐng)，中國(guó)的GBM患者或許也將在不久的將來(lái)迎來(lái)新的療法。
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除此之外，今年的5月，FDA還批準(zhǔn)了TTFields聯(lián)合化療作為不可切除的，局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性胸膜間皮瘤的一線治療方案，這也是15年來(lái)，FDA首次批準(zhǔn)的間皮瘤新療法[20]。
算起來(lái)，TTFields已經(jīng)上市了近10年了。現(xiàn)在，除了GBM，它還在其他的癌種中進(jìn)行著探索。比如說(shuō)，聯(lián)合化療治療胰腺癌和卵巢癌、聯(lián)合化療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肺癌，以及聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移。不但如此，它也搭上了現(xiàn)在大火的免疫治療的順風(fēng)車，在早期研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)它與PD-1抑制劑聯(lián)用，有更強(qiáng)的抗腫瘤作用[21,22]。
根據(jù)Giladi博士的介紹，除了擴(kuò)大適應(yīng)癥之外，他們還在繼續(xù)深入研究電場(chǎng)治療作用原理，希望能夠提升治療效果，找到最佳的治療組合，舉例來(lái)說(shuō)，像在亞洲人群中，與放療后相比，在放療過(guò)程中使用電場(chǎng)治療，療效要更好一些。而且，作為一種醫(yī)療器械，研發(fā)人員還嘗試對(duì)設(shè)備本身進(jìn)行改進(jìn)，通過(guò)放大器增加電場(chǎng)強(qiáng)度，提升療效。
總的來(lái)說(shuō)，TTFields作為一支“潛力股”，還有很多能做的，相信在未來(lái)，這個(gè)第四種抗癌新技術(shù)或許還會(huì)帶給我們更多的驚喜。
（來(lái)源于： 奇點(diǎn)糕 奇點(diǎn)網(wǎng)）