來源于：BioWorld

從太上老君的煉丹爐，到谷歌建立的抗衰老公司Calico，人類對長生不老仙丹的探求始終沒有停步。

人類衰老和器官衰竭在分子水平上伴隨著體細(xì)胞內(nèi)的端粒的變短（端粒，telomere: 染色體末端的重復(fù)DNA序列）。過短的端粒會破壞基因組的穩(wěn)定性，引發(fā)（干）細(xì)胞的沉睡（senescence），導(dǎo)致組織和器官的功能退化。因此，有效的延長端粒的藥物對治療先天性早衰、肝肺硬化（fibrosis）、神經(jīng)和骨髓衰竭等短端粒疾病有重要的臨床價值。

甚至還有臨床試驗在試圖通過延長端粒的方法去逆轉(zhuǎn)人類的衰老進(jìn)程。詳情：世界首個返老還童的收費(fèi)臨床試驗獲批，“只需”100萬美元，讓你年輕20歲

端粒酶（telomerase）是人體，乃至單細(xì)胞酵母中，可以直接延長端粒的唯一分子機(jī)器。這個蛋白RNA復(fù)合體以非編碼RNA亞基hTR為模板，由逆轉(zhuǎn)錄酶TERT去催化端粒的延長。端粒酶的活性對TERT和hTR的分子豐度非常的敏感：單拷貝TERT或hTR的失活突變會造成50%的端粒酶的下降，但也足以引發(fā)先天性的短端粒早衰?。槐磉_(dá)外源的TERT和/或hTR在體外細(xì)胞系里足以引發(fā)端粒的延長，也證明了提高hTR的分子水平對延長端粒的可行性。hTR的調(diào)控主要發(fā)生于轉(zhuǎn)錄后的一系列的RNA biogenesis步驟，包括hTR轉(zhuǎn)錄后的修飾（PTM）和成熟，細(xì)胞內(nèi)的定位，以及和TERT的有效組裝，直至形成能夠延長端粒的全酶（見下圖）。

以短端粒為特質(zhì)的早衰病變闡述了維持端粒長度的必須分子機(jī)理，但激活端粒酶而造成端粒延長的突變和實(shí)驗報道并無先例。因此，系統(tǒng)性的研究端粒酶RNA亞基hTR的biogenesis 中的具體步驟可以彌補(bǔ)這個知識的空缺，從而為提高細(xì)胞內(nèi)hTR豐度，和端粒伸長提供新的藥物靶點(diǎn)。

端粒酶hTR和其它的RNA聚合酶II的產(chǎn)物一樣，其5’端的非典型的鳥苷上在共轉(zhuǎn)錄過程中會獲得單甲基化的修飾 (m7G)。信使mRNA的m7G帽會被帽結(jié)合蛋白CBP識別并介導(dǎo)，路經(jīng)核孔轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)來進(jìn)行蛋白質(zhì)翻譯。但hTR和其他的非編碼RNA [包括小核RNA(snRNA)，小核小體RNA(snoRNA)，和病毒RNA] 的m7G帽會被進(jìn)一步甲基化為三甲基化鳥苷帽（m2,2,7G, TMG) 。這些RNA的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控與mRNA不同，其中TMG帽的修飾起了很大的作用。酵母細(xì)胞里端粒酶RNA的TMG帽需要yTGS1（三甲基化鳥苷合成酶）。有意思的是，在出芽酵母和分裂酵母里分別敲除yTGS1，會導(dǎo)致截然相反的端粒酶RNA的水平變化，以及相反的端粒長度變化。此外，人類細(xì)胞內(nèi)hTR的TMG帽被哪個蛋白因子修飾還不清楚，而且三甲基帽對人類端粒酶和端粒長度的調(diào)控也有待進(jìn)一步研究。

2020年2月5日，斯坦福大學(xué)癌癥研究中心Steven E. Artandi的實(shí)驗室和羅馬大學(xué)Grazia D. Raffa實(shí)驗室合作在 Cell Reports 雜志在線發(fā)表題為：Loss of Human TGS1 Hypermethylase Promotes Increased Telomerase RNAand Telomere Elongation 的研究論文。

該研究第一次提供證據(jù)表明在人細(xì)胞里RNA三甲基化鳥苷合成酶(TGS1) 直接修飾了端粒酶RNA (hTR) 的三甲基化帽，TGS1的缺失會導(dǎo)致hTR的分子豐度和端粒酶活性的等比例增加，以至于人細(xì)胞內(nèi)的端粒的伸長。

文章另外提出了端粒酶RNA (hTR) 穩(wěn)定性增加和端粒伸長的分子細(xì)胞機(jī)理模型：在TGS1正常工作的人細(xì)胞里，TGS1和hTR都聚集在Cajal小體里，核小體外；hTR的5’鳥苷帽子被TGS1三甲基化后， 與帽結(jié)合蛋白CBP， RNA伴娘Sm復(fù)合體的親和力保持較低狀態(tài)。當(dāng)TGS1被CRISPR失活后，hTR的5’帽子三甲基化不再，只留下單甲基化的hTR成為CBP和Sm的高親和力結(jié)合伴侶， hTR也由CBP所介導(dǎo)，更多的被外送出細(xì)胞核。hTR細(xì)胞內(nèi)外平衡的改變直接或間接的規(guī)避了hTR被RNA exosome識別降解的效率，因此導(dǎo)致了更多hTR的細(xì)胞內(nèi)積累，更多的hTR和TERT在細(xì)胞核里的組裝。由于Cajal小體在TGS1-KO細(xì)胞的瓦解，端粒酶大多會定位至核仁內(nèi)。

作者在最后指出抑制TGS1和抑制PAPD5(hTR 的3'端多聚腺苷酸酶）在表型上有相似處：都是少有的能夠提高hTR分子豐度和端粒酶活性，乃至端粒的伸長的分子途徑。

因此，TGS1的抑制為治療由端粒酶不足引發(fā)的疾病提供新的藥物靶點(diǎn)，并為探索延緩人類衰老提出新的思路。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.01.004

本文來源：BioArt