希望之城癌癥研究中心Hua Yu教授的團隊發(fā)現(xiàn)，在肥胖推動的乳腺癌當(dāng)中，效應(yīng)T細胞會被瘦素或者PD-1影響，在轉(zhuǎn)錄因子STAT3的驅(qū)動下發(fā)生代謝重編程，以脂肪酸氧化取代糖酵解，作為主要的能量來源。

從吃糖改成燒油，就讓效應(yīng)T細胞防癌抗癌的能力被顯著抑制了，而且PD-1通路也可以通過這一途徑限制T細胞，所以T細胞的油膩，還可能與免疫治療的效果有重要關(guān)聯(lián)！這項研究發(fā)表在《細胞·代謝》上[1]。

論文的通訊作者Hua Yu教授

（圖片來源：希望之城癌癥研究中心）

打仗嘛，打的往往就是后勤。免疫細胞的能量供應(yīng)和代謝狀態(tài)，同樣決定著它們的殺傷力。比如在浸潤腫瘤，深入敵陣之后，效應(yīng)T細胞會直接和癌細胞爭奪寶貴的葡萄糖，搶不到能量的一方，往往就處于下風(fēng)[2]。

不過效應(yīng)T細胞還是挺堅強的，并不會斷了糧就投降。奇點糕曾經(jīng)介紹過，在身處劣境時，效應(yīng)T細胞為了夾縫求生，也可能會主動把代謝模式調(diào)整成脂肪酸供能。激活脂肪酸代謝通路，還能增強它們的殺傷力[3]。

但抗癌戰(zhàn)場的形勢，往往是千變?nèi)f化的，這種脂肪酸供能的應(yīng)急套路，也許并不適用于所有場合。

舉個反例，在脂肪肝環(huán)境中的效應(yīng)T細胞，脂肪酸供應(yīng)肯定很充足吧？那按照之前研究的邏輯，它們的殺傷力應(yīng)該相當(dāng)強大，直接把所有癌癥扼殺在萌芽狀態(tài)才是。不過現(xiàn)實當(dāng)中，脂肪肝照樣是肝癌的一大危險因素。

脂肪肝的藥物治療，這幾年也開始出現(xiàn)曙光啦

（圖片來源：Pixabay）

這種反差引起了Hua Yu教授的興趣，因為她的團隊此前發(fā)現(xiàn)，氧化脂肪酸供能和糖酵解一樣，是癌細胞和效應(yīng)T細胞都可以采用的代謝途徑。

在乳腺癌的腫瘤干細胞當(dāng)中，氧化脂肪酸供能不僅能加速腫瘤干細胞的增殖，還讓它們具有了化療耐藥性[4]。換到效應(yīng)T細胞身上，這種代謝會不會反而變成了緊箍咒呢？

為了驗證這個猜想，研究團隊選擇了自發(fā)性的乳腺癌小鼠模型，用高脂飲食誘導(dǎo)的方式，營造出理想的“肥胖促癌”狀態(tài)。果不其然，高脂飲食組的小鼠乳腺癌發(fā)生得明顯更快，腫瘤內(nèi)浸潤的效應(yīng)T細胞比例也顯著偏低。

肥胖不僅會促使癌癥加速出現(xiàn)，還會助推轉(zhuǎn)移呢

這種現(xiàn)象，也和研究團隊在肥胖/不肥胖患者的乳腺癌樣本中，觀察到的T細胞浸潤比例差異相似。燒油，真的讓這些抗癌戰(zhàn)士懈怠了。

接下來就該挖一挖機制了，是什么原因讓效應(yīng)T細胞不吃葡萄糖，改燒油了呢？在癌細胞當(dāng)中，這條供能途徑是由JAK/STAT3信號通路調(diào)控的，研究團隊自然會先探索這個方向。

敲除STAT3基因之后，效應(yīng)T細胞在同樣環(huán)境下的活力，立馬就回來了。研究團隊比較了細胞在敲除基因前后的差異，發(fā)現(xiàn)除了氧化脂肪酸供能的水平變化，STAT3還同時直接限制了效應(yīng)T細胞的糖酵解。

不讓吃糖，逼著燒油，這一里一外，就給效應(yīng)T細胞來了個雙重限制，干擾素γ等關(guān)鍵的抗腫瘤免疫應(yīng)答信號分子表達受限，就是這種限制帶來的直接影響的一部分。

研究團隊繼續(xù)順藤摸瓜，發(fā)現(xiàn)激活STAT3的“上線”之一，就是老熟人PD-1。在效應(yīng)T細胞表面的PD-1/PD-L1結(jié)合之后，STAT3調(diào)控的代謝重編程就會發(fā)生，這很可能就是免疫檢查點限制T細胞殺傷力的途徑之一。

而除了PD-1，乳腺癌腫瘤微環(huán)境中脂肪細胞分泌的瘦素，同樣是激活STAT3緊箍咒的“唐僧”。它們結(jié)合到T細胞表面的瘦素受體，同樣會讓T細胞懈怠下去。瘦素，又是瘦素，最近奇點糕們可是屢屢批它了。

所以說，免疫治療真的就像一個精巧的天平，T細胞稍微被拖點后腿，都有可能出事，還記得前段時間的“代謝檢查點”嗎？這些抗腫瘤戰(zhàn)士真是夠挑食的，而且還不能單純好吃好喝供著，油膩了都不行。

參考資料：

1.Zhang C, Yue C, Herrmann A, et al. STAT3Activation-Induced Fatty Acid Oxidation in CD8+ T Effector Cells Is Criticalfor Obesity-Promoted Breast Tumor Growth[J]. Cell Metabolism, 2019.

2.Chang C H, Qiu J, O’Sullivan D, et al.Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancerprogression[J]. Cell, 2015, 162(6): 1229-1241.

3.Zhang Y, Kurupati R, Liu L, et al.Enhancing CD8+ T Cell Fatty Acid Catabolism within a Metabolically ChallengingTumor Microenvironment Increases the Efficacy of Melanoma Immunotherapy[J].Cancer Cell, 2017, 32(3): 377-391. e9.

4.Wang T, Fahrmann J F, Lee H, et al. JAK/STAT3-regulatedfatty acid β-oxidation is critical for breast cancer stem cell self-renewal andchemoresistance[J]. Cell Metabolism, 2018, 27(1): 136-150. e5.

頭圖來源：Pixabay

（來源于： 奇點糕 奇點網(wǎng)）