有的時候會想，是極必反這事兒確實有道理。像糖這樣甜甜的美味，吃得適量可以補充能量、愉悅身心；吃得太多，就要把人帶上肥胖、乃至一系列代謝疾病的道路。
如今，高水平葡萄糖在自身免疫性疾病中的兇犯身份也被揭發(fā)了。破解這起謎案的科學家是來自美國國立衛(wèi)生研究院的Wanjun Chen博士團隊，論文發(fā)表在《細胞》子刊《免疫》雜志上[1]。
研究者們發(fā)現(xiàn)，“超標”的葡萄糖就像給細胞上滿了汽油，誘使線粒體以大功率運轉(zhuǎn)，產(chǎn)生的活性氧（ROS）激活了轉(zhuǎn)錄生長因子β（TGF-β），從而促進輔助T細胞17（Th17）生成，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)進一步失衡，加劇自身免疫性疾病。
哎，這口甜，可真是讓人又愛又恨啊~
圖源 | pixabay
自身免疫性疾病，簡單來說就是免疫系統(tǒng)攻擊自身正常組織導(dǎo)致的一類疾病，自己打自己，這病怎么來的真是不好說。科學家們在搞研究的時候，發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象：在過去的幾十年里，包括克羅恩病和多發(fā)性硬化等等在內(nèi)的自身免疫性疾病，發(fā)病率居然正在急速增長，特別是歐美等西方國家，數(shù)字十分驚人[2]。
要說西方國家有什么特別，估計很多嘴挑的讀者第一反應(yīng)就是，西餐！這幾十年里，人類社會迎來歷史上物質(zhì)最豐富的時代，以前被視為難得一見的美食的肉、糖、油現(xiàn)在已經(jīng)隨處可見，西式飲食甚至以高糖、高鹽、高脂肪為主要特征，而這樣的飲食模式又導(dǎo)致肥胖、代謝綜合征和心血管疾病發(fā)病率的升高。
一直以來，科學家們就猜測飲食同時也是自身免疫性疾病的潛在風險因素，很多研究也證實了這個想法。比如，高鹽攝入已經(jīng)被證實能夠促進促炎的Th17細胞分化，加速實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的發(fā)展[3]。
圖源 | pixabay
近年來人們也認識到糖的黑暗面了，高糖飲食的負面影響各大美妝博主都能說出一二。不過其實它和免疫的關(guān)系還并沒有扯得十分清楚。
那么它對自身免疫的影響是怎樣的呢？來看下今天這項研究怎么說。
研究者首先嘗試高葡萄糖攝入是否會影響小鼠的自身免疫。他們選了一種常用的結(jié)腸炎模式小鼠，這種小鼠不能產(chǎn)生正常的成熟免疫細胞，通過給它移植T細胞可以激活腸道炎癥。當研究者在T細胞移植前兩天給小鼠喂20%的糖水，它們移植后的病情明顯更加嚴重，體重減輕得更多，腸道組織的情況也更不妙。就算只喂10%的糖水，病情也會加重。
研究者分析了與自身免疫性疾病相關(guān)的各種免疫細胞，其中產(chǎn)生白介素17的Th17明顯更多了，而且Th17的一種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，RORγt水平也更高。其他的像是產(chǎn)生IFN-γ的Th1啊，調(diào)節(jié)T細胞啊，產(chǎn)生白介素22的Th22啊，產(chǎn)生白介素10的Tr1，產(chǎn)生白介素4的Th2，水平基本都沒怎么變化。
研究者還換了另外一種疾病做了實驗。EAE是多發(fā)性硬化常用的實驗?zāi)Ｐ?，各種分析結(jié)果和結(jié)腸炎也是差不多的。
吃糖讓小鼠病情更重
看起來關(guān)鍵就要落在Th17這種細胞上了。
很自然的，研究者們就懷疑到了Th17的“特產(chǎn)”，白介素17。
實驗結(jié)果也不出所料。如果只給小鼠吃糖不轉(zhuǎn)移T細胞，那么小鼠根本就不會發(fā)?。蝗绻o小鼠轉(zhuǎn)移一些有基因缺陷、不能產(chǎn)生白介素17的T細胞，那么吃糖也不會讓它的病情變得更嚴重。
只有糖+IL17才有威力
吃糖到底有什么魔力，會讓Th17大漲特漲呢？
研究者最先懷疑，是不是吃糖多了，影響到了代謝呢？畢竟以前有研究證實，糖酵解可以促進Th17生成[4]。
但實驗結(jié)果卻表示，這個假設(shè)完全錯了。事實上，不管是小鼠對糖的代謝，還是T細胞磕糖的效率，完全沒有任何變化。高糖飲食的小鼠只是短暫地升了一點點血糖，其他都十分正常。同時，高葡萄糖攝入也不影響細胞活化、凋亡。
看來還得回到Th17本身上找原因。
Th17的分化需要白介素6和活化的TGF-β。研究者在這個常規(guī)培養(yǎng)基里加入不同水平的葡萄糖，想看看Th17的分化是否會受到影響。
圖源 | pixabay
沒有。
難道是有什么體外培養(yǎng)不成立、只有在體內(nèi)才生效的規(guī)則嗎？
這時研究者發(fā)現(xiàn)了一個盲點。TGF-β這個細胞因子很有意思，它一般是以一種不活躍的狀態(tài)存在的，只有被激活才能發(fā)揮作用，而活化TGF-β已經(jīng)被研究證實，在高糖誘導(dǎo)的成纖維細胞和上皮細胞肥大過程中有相當重要的作用[5]。
所以這個激活的過程才是個中奧妙嗎？！
當把培養(yǎng)基中的活化TGF-β換成未激活的TGF-β，葡萄糖的魔力終于顯現(xiàn)出來了。葡萄糖的濃度越高，Th17的分化就越多，和劑量完全成正比。
而正是激活的TGF-β誘使T細胞表達關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子RORγt，讓Th17誕生于世。
糖激活TGF-β，促進Th17分化
最后一步就是打破沙鍋問到底，問一問糖是怎么激活TGF-β的了。
根據(jù)以前的研究成果，在不同的組織和細胞中也有不同的機制，有的依賴基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），有的要靠整合素αvβ8。研究者們挨個兒試驗了一遍，最后揪出來的就是線粒體所產(chǎn)生的活性氧（ROS）。
最有說服力的就是，阻斷ROS就能夠完全抑制Th17的生成。
簡單總結(jié)一下，這件事是這樣的：高葡萄糖給T細胞的線粒體加油打勁兒，產(chǎn)生了更多的活性氧，這些活性氧激活了TGF-β，上調(diào)RORγt表達，促進Th17分化，最終把免疫戰(zhàn)爭的天平引向了促炎這一方，加重了自身免疫性疾病的病情。
當然啦，這項研究主要在小鼠中進行，體外培養(yǎng)也沒有使用人類細胞。研究者在論文中提到，這主要是因為人類來源的幼稚CD4+T細胞取自臍帶血，還是比較難獲得[6]。不過人類Th17分化確實也需要TGF-β，另外在糖尿病患者中也存在異常的Th17反應(yīng)[7]。
這項研究讓我們首次認識到糖和自身免疫性疾病之間的關(guān)系，對自身免疫性疾病患者來說具有相當重要的臨床意義。對我們普通人呢，糖的罪行清單可能是又要加一條了。
生活太苦，舍不得這點甜也沒啥。糖嘛，小甜怡情，齁甜傷身，適量就行。
參考資料：
[1]https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30327-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761319303279%3Fshowall%3Dtrue#%20
[2] Rees, F., Doherty, M., Grainge, M.,Davenport, G., Lanyon, P., and Zhang, W.(2016). The incidence and prevalence ofsystemic lupus erythematosus in the UK, 1999-2012. Ann. Rheum. Dis. 75,136–141.
[3] Kleinewietfeld, M., Manzel, A., Titze,J., Kvakan, H., Yosef, N., Linker, R.A., Muller, D.N., and Hafler, D.A. (2013).Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17cells. Nature 496, 518–522.
[4] MacIver, N.J., Michalek, R.D., andRathmell, J.C. (2013). Metabolic regulation of T lymphocytes. Annu. Rev.Immunol. 31, 259–283.
[5] Wu, L., and Derynck, R. (2009).Essential role of TGF-beta signaling in glucoseinduced cell hypertrophy. Dev.Cell 17, 35–48.
[6] Manel, N., Unutmaz, D., and Littman,D.R. (2008). The differentiation of human T(H)-17 cells requires transforminggrowth factor-beta and induction of the nuclear receptor RORgammat. Nat.Immunol. 9, 641–649.
[7] Bradshaw, E.M., Raddassi, K., Elyaman,W., Orban, T., Gottlieb, P.A., Kent, S.C., and Hafler, D.A. (2009). Monocytesfrom patients with type 1 diabetes spontaneously secrete proinflammatorycytokines inducing Th17 cells.J. Immunol. 183, 4432–4439.
（來源于：奇點糕 奇點網(wǎng)）