2020年2月12日,國際頂尖科學(xué)期刊Nature在線刊登了一篇來自加拿大科學(xué)家的最新研究論文,在該論文中,研究人員已經(jīng)從土壤中發(fā)現(xiàn)了一組新型抗生素來對細菌展開攻擊,該抗生素被認為是抗耐藥微生物的最佳臨床候選藥物。
該文章的題目是《Evolution-guided discovery ofantibiotics that inhibit peptidoglycan remodelling》,中文譯名為《抑制肽聚糖重塑的抗生素的進化指導(dǎo)發(fā)現(xiàn)》,主要作者來自加拿大麥克馬斯特大學(xué)的生物化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)系。
Complestatin與Corbomycin
目前,許多抗生素來源于原核生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物,特別是放線菌家族的代謝產(chǎn)物,但是,盡管傳統(tǒng)上是基于活性平臺篩選放線菌提取物的,但是這種方法已經(jīng)不能幫助科研工作者發(fā)現(xiàn)更多更新的抗生素。
因此,本文的研究團隊利用生物合成基因的系統(tǒng)發(fā)育以及缺乏已知抗性決定簇來預(yù)測可能具有新生物活性的抗生素,通過這些預(yù)測,他們成功發(fā)現(xiàn)了一種擁有新功能模式的糖肽抗生素家族中的兩個成員,即:已知的糖肽抗生素補全他?。?/span>Complestatin)和一種新發(fā)現(xiàn)的化合物,稱為Corbomycin,如下圖所示。
對此,研究人員表明,最新發(fā)現(xiàn)的化合物Corbomycin和已知的糖肽抗生素補全他?。?/span>Complestatin)都是殺滅細菌的有效方法,這都是通過阻斷細胞壁的功能來實現(xiàn)的,化合物Corbomycin來自于土壤細菌中所產(chǎn)生的糖肽抗生素家族。
新抗生素通過抑制自溶素來阻礙細菌分裂
自溶素是生長過程中細胞壁重塑所必需的肽聚糖水解酶,通過結(jié)合肽聚糖、補全他汀和新化合物Corbomycin,作者發(fā)現(xiàn),這類抗生素可以阻斷細胞自溶素的作用,下圖顯示的是Corbomycin和Complestatin對自溶素的抑制作用。
隨后,研究人員通過小鼠實驗證明,這些新的抗生素可以阻止由超級細菌——耐藥金黃色葡萄球菌所引起的感染,另外,結(jié)果還表明,Corbomycin和Complestatin的抗藥性水平均較低,因此可有效減少細菌負荷。
對此,文章的第一作者、麥克馬斯特大學(xué)生物化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)系Beth Culp博士說道:“細菌的外部都具有細胞壁,這些細胞壁可以使它們成形并成為其力量的來源。諸如青霉素之類的抗生素可以通過阻止細胞壁的形成來殺死細菌,這對于細胞分裂至關(guān)重要。為了使細胞生長,細胞壁必須分裂并擴展,如果完全阻止細胞壁的破裂,這就像是把它囚禁在監(jiān)獄中一樣,使得細胞無法擴展或生長。”
尋找更多的新抗生素
研究人員查看了已知糖肽抗生素家族的成員,并仔細研究了那些缺乏已知抗性機制的基因, Beth Culp認為,“我們假設(shè),如果制造這些抗生素的基因不同,那么它們殺死細菌的方式或許也會不同。”
據(jù)悉,該研究小組與加拿大蒙特利爾大學(xué)的Yves Brun的團隊一起合作,他們通過細胞成像技術(shù)證實了細菌細胞壁是這些新抗生素的主要作用部位。
研究人員表示,這種方法甚至可以應(yīng)用于其他抗生素,并幫助人們繼續(xù)發(fā)現(xiàn)具有不同作用機理的新抗生素,例如,在這項研究發(fā)現(xiàn)了新的抗生素Corbomycin之后,又在同一個抗生素家族中也發(fā)現(xiàn)了其他幾種具有相同新機制的抗生素。
論文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1990-9