圣路易斯華盛頓大學(xué)的研究團隊發(fā)現(xiàn)，需要識別MHCII類抗原才激活的CD4+T細(xì)胞，也就是輔助性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，對CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的抗癌起著重要作用，兩種T細(xì)胞必須協(xié)同作戰(zhàn)，才能激活足夠強大的抗癌免疫殺傷[1]！

很長時間以來，科學(xué)家們對免疫治療和治療中免疫細(xì)胞的關(guān)注，都集中在了身處最前線的效應(yīng)T細(xì)胞身上，畢竟它們是識別和殺傷癌細(xì)胞的主力嘛，而輔助T細(xì)胞的作用卻不夠明確，有人認(rèn)為它們可有可無，甚至?xí)?/span>“拖后腿”。

這一方面是因為效應(yīng)T細(xì)胞可以直接殺傷癌細(xì)胞，另一方面則是因為癌細(xì)胞新抗原的特殊性。大多數(shù)能夠激活抗腫瘤免疫的癌細(xì)胞新抗原，從種類上來說屬于主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類限定分子[2]，它們只能被效應(yīng)T細(xì)胞識別。

而能被輔助性T細(xì)胞識別的MHCII類限定分子，在已知的新抗原中寥寥無幾，因此對輔助性T細(xì)胞的研究，也往往只是從過往已知的對效應(yīng)T細(xì)胞的分化和增殖入手。它親自下場識別MHCII類新抗原，并不被認(rèn)為是免疫治療起效的必要條件。

當(dāng)然，識別抗原還少不了抗原提呈細(xì)胞（ADC）的參與

（圖片來源：波士頓大學(xué)）

但單靠效應(yīng)T細(xì)胞激活的免疫應(yīng)答，往往不足以消滅腫瘤，不然免疫檢查點抑制劑療法平均的客觀緩解率，就不會是30%[3]了。影響療效的原因有很多，但歸根結(jié)底都和免疫細(xì)胞有關(guān)，科研的焦點，就自然轉(zhuǎn)移到了曾經(jīng)的“配角”身上。

2014年，《科學(xué)》上首次發(fā)表了利用靶向特定突變的CD4+T細(xì)胞療法，治療晚期癌癥的報告[4]，證實了輔助性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的存在。此后在2015和2017年，兩例采用腫瘤疫苗，激活輔助性T細(xì)胞抗癌的案例先后登上《自然》[5-6]。

然而此前也提到過，MHCII類新抗原在癌細(xì)胞表面表達水平一般很低，和使用疫苗時的抗原數(shù)量根本沒得比，人體正常也不會有過繼性細(xì)胞療法那么多的輔助性T細(xì)胞。

那么在應(yīng)對“正常”的癌細(xì)胞，進行免疫檢查點抑制劑治療時，輔助性T細(xì)胞識別MHCII類新抗原，激活的免疫效應(yīng)，作用到底有多大呢？

別看效應(yīng)T細(xì)胞把癌細(xì)胞圍住了，但有可能只是圍而不攻

（圖片來源：NIH）

這就是本次研究的團隊想要解開的謎題。首先，為了盡量排除已知抗原激活免疫應(yīng)答的影響，研究團隊特地選擇了免疫原性很低，免疫檢查點抑制劑治療基本無效的一個惡性肉瘤細(xì)胞系，給這些癌細(xì)胞插上MHCI類和II類新抗原來展開實驗。

由于已被確認(rèn)的MHCII類限定分子新抗原很少，研究團隊借助算法模擬預(yù)測的方式，才找到一種僅可以被輔助性T細(xì)胞識別的MHCII類新抗原，命名為mITGB1，對應(yīng)的還有僅可以被效應(yīng)T細(xì)胞識別的MHCI類新抗原（mLAMA4）。

把新抗原表達不同的肉瘤細(xì)胞，注射到小鼠體內(nèi)時，單獨表達mITGB1或者mLAMA4的癌細(xì)胞，并不能誘導(dǎo)抗癌免疫應(yīng)答，腫瘤該怎么長怎么長；但兩種新抗原同時表達時，腫瘤的生長速度卻變慢了，明顯是受到了免疫應(yīng)答的殺傷！

使用PD-1抑制劑+CTLA-4單抗聯(lián)合治療時，腫瘤更是完全消失了。如果把mITGB1和mLAMA4，換成兩種只能被效應(yīng)T細(xì)胞識別的MHCI類新抗原，免疫治療的療效就基本消失了。這說明激活免疫重要的是抗原類型，而不是抗原量。

只有第三組：同時表達兩種新抗原的腫瘤，能夠被聯(lián)合免疫治療干掉，說明免疫應(yīng)答的激活，兩類新抗原缺一不可

只表達mITGB1或者mLAMA4的腫瘤，治療后都不會消失，也就是說在研究團隊營造的戰(zhàn)場中，不管是效應(yīng)T細(xì)胞還是輔助T細(xì)胞，識別抗原后，都不足以單獨激活足夠的抗腫瘤免疫。它們必須得同時找到相應(yīng)的目標(biāo)，然后協(xié)同作戰(zhàn)才行。

T細(xì)胞亞群測定顯示，浸潤腫瘤的輔助性T細(xì)胞，亞型上74%是1型，和此前的研究相符。輔助性T細(xì)胞不僅可以使浸潤腫瘤的效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)目增加，還能幫助它們增強殺傷力，數(shù)量質(zhì)量兩方面都有提高。

等等，這聽著好像是輔助性T細(xì)胞的正常職責(zé)吧？一定要腫瘤表面有MHCII類新抗原，把輔助性T細(xì)胞從后方拉到前線，才能激活清除腫瘤的強力應(yīng)答嗎？

為了搞清這一點，研究團隊在小鼠腹部的左右兩側(cè)分別植入了腫瘤，左側(cè)的癌細(xì)胞同時表達兩種新抗原，右側(cè)的只表達mLAMA4，這就意味著輔助性T細(xì)胞只會在左側(cè)腫瘤中識別抗原并發(fā)揮作用，右側(cè)戰(zhàn)場就是效應(yīng)T細(xì)胞獨挑大梁了。

在同一只小鼠身上做兩個腫瘤的試驗，說服力就強了

事實證明，沒有指揮官的部隊打不了勝仗：小鼠左腹，同時表達兩種新抗原的腫瘤，直接在注射免疫檢查點抑制劑后被消滅了，而右腹只表達mLAMA4的腫瘤，接受同樣的治療，卻僅僅是生長速度被拖慢了一點。差距真的有，不服不行。

實驗還顯示，輔助性T細(xì)胞還對維持小鼠的免疫記憶有著重要作用，不過它也不能當(dāng)光桿司令。如果把這次實驗中的輔助性T細(xì)胞單獨注射到腫瘤部位，也就是采用與2014年《科學(xué)》上論文相似的過繼性細(xì)胞療法，一樣控制不了腫瘤。

這一系列精彩的過程，倒不是只有輔助性T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞兩位演員。實驗中有一類巨噬細(xì)胞（iNOS+）的數(shù)量也暴增了83倍，研究團隊認(rèn)為，巨噬細(xì)胞可能是被輔助性T細(xì)胞分泌的干擾素-γ招募，增援了T細(xì)胞的作戰(zhàn)。

作戰(zhàn)地圖上的“藍方”是T細(xì)胞，面對“紅方”癌細(xì)胞，“藍方”還有紫色、黃色和綠色的不同免疫細(xì)胞當(dāng)幫手

（圖片來源：圣路易斯華盛頓大學(xué)）

從坐鎮(zhèn)帥位到帶頭沖鋒，這研究也算顛覆了過往對輔助性T細(xì)胞的認(rèn)知。正如論文的通訊作者，圣路易斯華盛頓大學(xué)教授RobertSchreiber所說：“與效應(yīng)T細(xì)胞相比，輔助性T細(xì)胞在免疫治療上的研究和應(yīng)用，落后得太多了。”

“免疫檢查點抑制劑和腫瘤疫苗同時使用，是有不少先例的，但我們用激活輔助性T細(xì)胞的抗原當(dāng)疫苗，效果要比此前的都好。我們希望它能把免疫檢查點抑制劑療法的客觀緩解率，從20%（單獨使用）提升到70%。”[7]

輔助性T細(xì)胞出手，讓效應(yīng)T細(xì)胞的殺傷力更上一層樓，如果真能轉(zhuǎn)化到臨床，絕對讓人期待啊。

參考資料：

1.Alspach E, Lussier D M, Miceli A P, etal. MHC-II neoantigens shape tumour immunity and response to immunotherapy[J].Nature, 2019.

2.Gubin M M, Zhang X, Schuster H, et al.Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutantantigens[J]. Nature, 2014, 515(7528): 577.

3.Haslam A, Prasad V. Estimation of thepercentage of US patients with cancer who are eligible for and respond tocheckpoint inhibitor immunotherapy drugs[J]. JAMA Network Open, 2019, 2(5):e192535-e192535.

4.Tran E, Turcotte S, Gros A, et al. Cancerimmunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient withepithelial cancer[J]. Science, 2014, 344(6184): 641-645.

5.Kreiter S, Vormehr M, Van de Roemer N, etal. Mutant MHC class II epitopes drive therapeutic immune responses tocancer[J]. Nature, 2015, 520(7549): 692.

6.Ott P A, Hu Z, Keskin D B, et al. Animmunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma[J]. Nature,2017, 547(7662): 217.

7.https://medicine.wustl.edu/news/clues-to-improve-cancer-immunotherapy-revealed/

頭圖來源：《科學(xué)》

（來源于：奇點糕 奇點網(wǎng)）